菌株定向選育途徑
參與同—次代謝產物生物合成的基因一般成簇存在于微生物染色體上，稱之為基因簇（Liras and Martin, 2006). 一個基因簇通常含有結構基因、后修飾基因、調控基因、轉運基因和抗性基因等。微生物次生代謝產物生物合成基因簇中的結構基因[much]終負責次生代謝產物的合成，因而對這些結構基因功能的闡明及改造就顯得尤為重要，目前對結構基因的改造主要是通過DNA重組技術對其中特定基因進行過量表達、阻斷和刪除，以及后修飾、異源表達等來篩選新型天然次生代謝產物或提高產量（Olanoaj；., 2008).
增加結構基因或基因簇的拷貝數可以顯著增加相應次生代謝產物的產量。比較產青霉(Penifilliun chrysogmum)不同菌株，發現在青霉素高產菌株中存在多個拷貝的青霉素生物合成基因族，如生產菌株BW1890中存在8?16個青霉素生物合成基因copy（Smith aZ.，1989).在頂頭孢霉(Acremonium chrysogenum)中過—表達af;| 基因使頭孢菌素C的產量提髙了 _2?3倍(Rodriguez-Saizrtai. , 2004).在圈卷產色| 鏈霉菌(Streptomyces ansochrtimogenes')中增加一個拷貝的sanU/和 sanV基因，使尼可霉素的產量提高了 1.8倍（Li«taf.，2005)；在帶小棒鏈霉菌中過量表達或增加克拉維酸合成酶基因《w2使克拉維酸的產童提離了璀 同時增加和途徑特異性調控基因ccaR的拷貝數則使克拉維酸的產童23倍 (Hungrta/., 2007)。增加proclavaminate脈基水解酶基因pah2的拷貝數也能顯著提高克拉維酸的產量（SongetaZ., 2008).
阻斷或刪除某些起負作用的結構基因也可以增加次生代謝產物的合成量。在諾爾斯鏈霉菌(Streptomycesmursei)中，nysF編碼4-磷酸酸泛酰巰基轉移酶，參與制霉菌素生物合成I型PKS中ACP結構域的后修飾，抑制酶活.阻斷nysF基因可以有效提高制霉菌素的產量（Volokhaneta;.，2005),在帶小棒鏈霉菌中，克拉維酸和頭霉素的合成使用了共同的初級代謝產物。通過破壞lat基因可以有效阻斷頭霉素的生物合成，同時增加了克拉維酸的產量（ParadkareW., 2001>.在南昌鏈霉菌中存在8個PKS基因簇，阻斷其中的任何一個都可以使南昌霉素產量提高 3 倍（Sun eta2.，2002).
對結構基因的修飾也可以有效提髙次生代謝產物的產量，并可能獲得新型的次生代謝產物.這種修飾可以是在淸楚了解基因的結構與功能的基礎上，對其進行定點基因突變;, 也可以使用易錯PCR或DNA重排（DNA shuffling)的技術獲得功能優化的突變基因。 在這方面典型的例子是阿維鏈霉菌iStreptomycesavermitilis)中參與多菌素生物合成的aueC基因的修飾（Stutzman*Engwall «t aZ., 2005).在紅霉素生物合成過程中， 由ErD生成ErA過程中需要EryK和EryG兩個酶催化，并伴ErC的積累，同時使 ErA增產 25% (ChenetaZ., 2008).
